主人公・イヴを演じるのは『ブレードランナー 2049』、『007／ノー・タイム・トゥ・ダイ』でキュートな見た目とは裏腹にしなやかでキレのアクションを披露したハリウッドの最旬女優、アナ・デ・アルマス。最強の殺し屋、ジョン・ウィック演じるキアヌ・リーブスはじめ、NYコンチネンタルホテルの支配人・ウィンストン（イアン・マクシェーン）、忠実なコンシェルジュ・シャロン（ランス・レディック）、暗殺者養成組織ルスカ・ロマの女主人・ディレクター（アンジェリカ・ヒューストン）、謎を握る懸賞首・パイン（ノーマン・リーダス）、暗殺教団を率いる厳格な指導者・主宰（ガブリエル・バーン）。